来源：中国医药报
癌症靶向治疗药物是指通过参与干扰肿瘤生长和进展的特定分子，进而阻止癌细胞生长和扩散的药物。由于对癌症的分子和细胞变化具有很强的靶向作用，因此该类药物比其他治疗药物包括化疗和放疗更有效，而且对正常细胞的损害也更小。在过去的几十年里，癌症靶向治疗药物的迅速崛起为患者的治疗提供了一种新选择。从近年美国食品药品管理局（FDA）批准的新药来看，在癌症治疗领域，靶向治疗药物也成为制药行业的新宠。
靶向治疗药物的开发需要确定好靶点，靶点在肿瘤细胞的生长和生存中发挥着重要作用。正由于这个原因，靶向治疗药物常常被称为“合理的药物设计的产品”。癌症靶向治疗药物以不同的方式干扰癌细胞分裂（增殖）和传播，或靶向作用于参与细胞信号转导通路的蛋白，或阻断癌细胞的生长和分裂失控信号，或直接诱导细胞凋亡导致肿瘤细胞死亡，或间接通过刺激免疫系统识别和消灭癌细胞和/或向癌细胞直接递送有毒物质。本系列文章将对上述作用机制的癌症靶向治疗药物进行全面介绍。
（一） 选择性雌激素受体调节剂
众所周知，雌激素是维持女性生理与心理健康所必需的内源性活性物质，因此对于女性因各种原因引起的雌激素水平低下及其造成的内分泌、生物学异常变化及各种临床症状的雌激素补充治疗，已成为一个重要的研究领域。选择性雌激素受体调节剂（SERMs）可以阻断乳房组织中的雌激素功能，该类药物可以与雌激素受体结合阻止雌激素的结合，或者与雌激素受体结合导致其破坏进而引起细胞内雌激素受体水平下降。选择性雌激素受体调节剂主要用于治疗雌激素受体阳性的乳腺癌。
他莫昔芬
Nolvadex（Tamoxifen，他莫昔芬）是首个癌症靶向治疗药物，用于治疗乳腺癌。在20世纪60年代，英国捷利康公司（后被阿斯特拉兼并，成为现在的阿斯利康公司）研究发现，雌激素受体在乳腺癌发病中具有重要的作用。20世纪70年代初在动物模型中进行了雌激素受体阻断剂的研究；1977年选择性雌激素受体调节剂他莫昔芬获得FDA的批准用于绝经后晚期乳腺癌的治疗。后来还发现，他莫昔芬对雌激素受体或孕激素受体阳性（ER/PR+）的患者最有效，可降低该类患者乳腺癌复发风险以及减少每年的死亡率。该药至今仍然被广泛使用。他莫昔芬早已在我国上市，并有多家企业生产。
雷洛昔芬
礼来公司的雷洛昔芬（Raloxifene，易维特）最早于1997年获得FDA批准用于治疗骨质疏松。2007年，FDA批准了雷洛昔芬新适应证，用于降低绝经后骨质疏松症女性患者的乳腺癌风险。不过，随后FDA通过安全性标识修正，警告雷洛昔芬可增加卒中相关死亡风险。而雷洛昔芬作为同时治疗骨质疏松症和乳腺癌的药物，对于同时患有这两种疾病的患者也许是一个不错的选择。在我国，雷洛昔芬最早由礼来公司于2003年进口销售。国产雷洛昔芬于2005年由江苏恒瑞医药股份有限公司生产上市。
托瑞米芬
1997年，FDA批准了芬兰奥利安（Orion）公司的托瑞米芬（Roremifene，Fareston）用于治疗绝经后女性雌激素受体阳性或不详的转移性乳腺癌。托瑞米芬的抗肿瘤作用主要是抗雌激素效应，不过还有其他抗肿瘤机制，包括改变肿瘤基因表达、分泌生长因子、诱导细胞凋亡及影响细胞活动周期。在我国市场，托瑞米芬最早由奥利安公司1999年进口销售。国产托瑞米芬于2002年由宁波市天衡制药有限公司生产上市。
氟维司群
2002年，阿斯利康公司的氟维司群 （Fulvestrant，Faslodex）获得FDA批准治疗激素受体阳性的转移性乳腺癌，用于抗雌激素治疗仍出现病情恶化的绝经后妇女。他莫昔芬和托瑞米芬是与雌激素受体结合，进而防止雌激素与雌激素受体结合；而氟维司群是与雌激素受体结合，并促进其破坏，从而降低细胞内雌激素受体的水平。氟维司群是惟一在他莫昔芬作用失败后可广泛用于临床的抗雌激素药物，从而开辟了一条治疗激素敏感型乳腺癌的新路。在我国市场，受阿斯利康公司委托，德国Vetter Pharma-Fertigung生产的氟维司群于2010年6月获得进口销售批文。
（二）信号转导抑制剂
在过去10年里，信号转导研究呈现爆炸性增长，从而为了解这些复杂的细胞信号转导途径奠定了基矗鉴于多种信号通路的中间体已被确定，了解它们的功能，特别是它们之间的相互作用已经成为一项艰巨的任务。尽管信号转导具有很强的复杂性，但目前在具体和有效的信号转导抑制剂（STIs）研究方面已经取得了一些进展。在癌症治疗领域，信号转导抑制剂可以通过
阻断癌症细胞增殖过程中特殊的酶和生长因子受体发挥作用，可以说是靶向治疗药物的重要代表。从首个酪氨酸激酶抑制剂药物甲磺酸伊马替尼获得FDA批准上市至今的十多年里，有多种信号转导抑制剂陆续上市，该领域的持续繁荣为肿瘤患者提供了更多的选择机会。
伊马替尼
甲磺酸伊马替尼于2001年5月获得美国食品药品管理局（FDA）批准上市，是首个酪氨酸激酶抑制剂药物，上市后相继批准的适应证为胃肠道间质瘤（罕见的胃肠道癌症）、慢性髓细胞性白血病（CML）、隆突性皮肤纤维肉瘤、骨髓增生性疾病和全身性肥大细胞增多症。
甲磺酸伊马替尼属于小分子药物，可通过细胞膜与细胞内部靶点结合，靶向作用于多种蛋白如酪氨酸激酶，在体内外从细胞水平抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，选择性抑制Bcr-Abl阳性细胞系细胞、费城染色体阳性（Ph+）的CML和急性淋巴细胞性白血病（ALL）患者的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡。甲磺酸伊马替尼还可抑制血小板衍化生长因子（PDGF）受体、干细胞因子（SCF）、c-Kit受体的酪氨酸激酶，从而抑制由PDGF和干细胞因子介导的细胞行为。
在我国市场，2002年甲磺酸伊马替尼胶囊获准进口销售，2005年甲磺酸伊马替尼片获准进口。目前国内包括江苏正大天晴药业股份有限公司等多家企业提交了仿制申请。
达沙替尼
达沙替尼于2006年获得FDA批准上市，用于治疗CML和ALL。
达沙替尼为多酪氨酸激酶抑制剂，可抑制BCR-ABL、SRC家族（SRC、LCK、YES、FYN）、c-KIT、EPHA2和PDGFRS等激酶。在体外，该药对多种不同的伊马替尼敏感或耐药的白血病细胞株有活性，可抑制BCR-ABL表达的CML和ALL细胞株的生长。因此，达沙替尼适用于对包括甲磺酸伊马替尼在内的治疗方案耐药或不能耐受的CML所有病期（慢性期、加速期、淋巴细胞急变期和髓细胞急变期）的成人患者。另外，达沙替尼还可用于对以往治疗药物耐药或不能耐受的费城染色体阳性的ALL成年患者。
在我国市场，达沙替尼片于2011年获得进口批准。目前国内包括江苏正大天晴药业股份有限公司等多家企业以化学药物3.1类申请并获准临床试验。
尼洛替尼
尼洛替尼于2007年10月获得美国FDA批准上市，是用于治疗CML的二线药物。2010年获准新适应证用于新诊断的费城染色体阳性的慢性期慢性髓细胞性白血病（Ph+CP-CML）。Ph+CP-CML是一种罕见的与基因变异相关的慢性渐进性血液与骨髓疾病。
尼洛替尼属于第二代选择性更强、疗效更显着的Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，通过靶向作用于Bcr-Abl蛋白，来抑制含有异常染色体的癌细胞的产生。Bcr-Abl蛋白是由含有异常的费城染色体的细胞产生的，在CML患者中，这种蛋白质被认为是致癌白细胞过度增殖的一个重要因素。使用尼洛替尼治疗后，42%的对伊马替尼耐药的慢性期费城染色体阳性的CML患者会出现异常染色体减少或者消失的情况；而在处于加速期的患者中，也有31%能够获得同样的效果。
在我国市场，尼洛替尼胶囊于2009年获准进口销售。
曲妥珠单抗
曲妥珠单抗于1998年获得FDA批准上市，用于治疗某些类型的乳腺癌和胃癌或食管胃结合部腺癌。
曲妥珠单抗可与人表皮生长因子受体2（HER-2）结合，HER-2是与酪氨酸激酶激活有关的受体，在一些乳腺癌和其他类型的癌症具有较高的表达。曲妥珠单抗的具体作用机制尚不清楚，不过很可能是在HER-2高表达的肿瘤细胞表面与HER-2结合，阻止HER-2产生促进肿瘤细胞生长的信号。曲妥珠单抗还具有如诱导免疫系统攻击HER-2高表达的细胞等其他作用。
在我国市场，注射用曲妥珠单抗于2003年获准进口销售。
吉非替尼
吉非替尼于2003年5月被美国FDA批准用于治疗晚期非小细胞肺癌。
吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，该酶通常表达于上皮来源的实体瘤。对于EGFR酪氨酸激酶活性的抑制可妨碍肿瘤的生长、转移和血管生成，并增加肿瘤细胞的凋亡。
在我国市场，吉非替尼片于2007年获准进口销售。目前齐鲁制药（海南）有限公司正在申请仿制。
厄洛替尼
盐酸厄洛替尼于2004年11月获得美国FDA批准，用于治疗晚期非小细胞肺癌和不能手术切除或者转移的胰腺癌。
厄洛替尼也是小分子药物，能抑制与表皮生长因子受体（EGFR）相关的细胞内酪氨酸激酶的磷酸化；对其他酪氨酸激酶受体是否有特异性抑制作用尚未完全明确。
在我国市场，盐酸厄洛替尼片于2007年获准进口销售。目前齐鲁制药（海南）有限公司正在申请仿制。
其他药物
除了上述谈到的信号转导抑制剂外，相同作用机制获得FDA批准而目前还没在我国上市的药物还有很多。如帕尼单抗是第一个完全人源化单克隆抗体，被批准治疗转移性结肠癌，靶向作用于EGFR。坦西莫司被批准用于治疗晚期肾癌，是丝氨酸/苏氨酸激酶激酶mTOR抑制剂。依维莫司被批准用于其他药物治疗后仍有进展的晚期肾癌、结节性硬化症引发或者不能手术的室管膜下巨细胞星形细胞瘤、不能手术或者转移性的胰腺神经内分泌肿瘤。依维莫司是小分子药物，可结合于FK结合蛋白12（FKBP12），形成复合物后与mTOR结合并对其进行抑制。凡德他尼被批准用于治疗不适合手术的转移性甲状腺髓样癌，可抑制酪氨酸激酶激如EGFR、VEGF受体和RET活性。
值得一提的是，被称为“国产易瑞沙”——由浙江贝达药业有限公司开发的盐酸埃克替尼（凯美纳）2011年6月在我国获得批准上市，为信号转导抑制剂再添一丁。在进口产品的重重包围中，凯美纳是否可以抢占一席之地还有待于观察。
