CAR-T 治疗效果好的骨髓瘤患者都有哪些特征？

引言

当前，多发性骨髓瘤（MM）仍然是一种不可治愈的恶性肿瘤。针对复发难治性骨髓瘤患者，嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）疗法已成为具有重要前景的治疗手段 ^[1]。

在大多数 MM 患者中，浆细胞增殖仅局限于骨髓腔内，但部分患者可生长在骨髓外，称为多发性骨髓瘤髓外浸润。

针对复发难治性 MM 伴髓外浸润的患者，可根据复发灶情况分为，单一髓外复发和髓内复发伴髓外复发，后者亦包括骨旁浸润（EMB）、非骨旁浸润（EME）和骨旁浸润+非骨旁浸润。

骨旁疾病（paraskeletal disease，PSD）也称骨旁浸润（extramedullary bone related，EMB），是指肿瘤破坏骨皮质后直接像骨髓外生长。

髓外疾病（extramedullary disease，EMD）也称非骨旁浸润（extramedullary extraosseous，EME），是指肿瘤脱离骨髓微环境，经过血液行播散后在软组织或器官中生长，不与骨骼结构接触 ^[2]。

然而，既往研究显示，无论是合并 PSD 还是合并 EMD，复发难治性 MM 伴髓外浸润的患者预后均较差 ^[3]。

图 1.EMB 和 EME 的分类示意图 ^[2]

2025 年 5 月 3 日，Bone Marrow Transplantation 发表了一项纳入 134 例接受 CAR-T 细胞治疗的 RRMM 患者的单中心回顾性研究结果，旨在更好地区分 EMD 和 PSD 对 CAR-T 细胞治疗患者预后的影响 ^[4]。研究结果表明，EMD（而非 PSD）与 CAR-T 细胞治疗的不良结果密切相关。「丁香园血液时间」特将该研究的最新结果整理如下，期待与各位读者一同交流学习。

图 2. 研究截图（来自参考文献 ^[4]）

研究结果显示，以西达基奥仑赛为代表的 CAR-T 细胞疗法在三重难治 MM 患者（对至少一种蛋白酶抑制剂、免疫调节剂、CD38 单抗难治）带来了 70% 以上的缓解率 ^[5]。

来自 EBMT 统计的数据显示，EMD 的发病率由 2025 年的 6.5% 稳步上升至 2014 年的 23.7%，这一上升趋势很有可能归因于新疗法的问世显著延长了 MM 患者的生存期，同时显著增加了髓外浸润的可能性 ^[6]。

值得注意的是，现有文献对于 EMD 的定义尚未统一。有些文献中，EMD 是指 MM 患者合并的浆细胞瘤，包括与骨相邻的病变（骨旁病变）和与骨完全分离的病变；而有些文献中，EMD 则仅指与骨完全分离的病变。笔者与该研究的作者一致认为，只有与骨分离的浆细胞瘤才是真正的 EMD，并将与骨相邻的浆细胞瘤称为 PSD ^[7]。

尽管 EMD 和 PSD 都会影响 MM 患者的预后，但多项研究发现，合并 PSD 和 EMD 的患者的临床结局存在差异，其中合并 EMD 的患者预后最差 ^[8]。Pour 等指出，仅骨髓复发的骨髓瘤患者的中位总生存期（OS）为 109 个月，而合并 PSD 和 EMD 患者的中位总生存期（OS）分别为 45 个月和 30 个月 ^[9]。大多数已发表的关于 CAR-T 治疗的数据报道，软组织浆细胞瘤患者的预后确实更差，但没有区分合并 EMD 和 PSD 患者的情况 ^[10]。

鉴于在 CAR-T 细胞输注后，患者体内骨髓通常为 MRD 持续阴性，以及 PSD 的生物学来源通常与骨髓有关，因此，研究者假设，与 CAR-T 细胞治疗相关的不良预后主要与 EDM 相关，而非 PSD ^[11]。基于此，研究者开展了一项试验，旨在评估 EMD、PSD 与 CAR-T 细胞治疗后临床结局的相关性，并尝试描述合并 EMD 的 RRMM 患者预后的相关临床及病理学特征。

研究者针对 2017 年 1 月至 2023 年 3 月在美国西奈山医院接受 CAR-T 细胞治疗的 RRMM 患者进行了回顾性分析，并收集了基线人口统计数据、CAR-T 细胞疗法类型和 CAR-T 细胞治疗后的临床结局。其中，收集的数据涵盖详细的疾病特征，包括是否合并 EMD、PSD、位置和病灶体积。缓解率根据国际骨髓瘤工作组（IMWG）共识标准 ^[12] 进行评估。

根据 CAR-T 细胞治疗前最近一次扫描结果显示是否合并 EMD 和 PSD，将患者分为三组：基线状态下，合并 EMD 患者为髓外浸润组（EMD+），有 PSD 但无 EMD 的患者为骨旁浸润组（PSD-only），无 EMD 和 PSD 的患者为无髓外浸润组（BM-only），同时合并 EMD 和 PSD 的患者被纳入髓外浸润组。EMD + 组的患者髓外病灶的负荷采用标准 IMWG 方法进行评估，取每个髓外病灶最大垂直径乘积之和（SPD）。此外，根据 EMD 的发生部位对患者进行分类，将淋巴结、皮下、肌内、胸膜病变视为软组织病变，将肾脏、肝脏、中枢神经系统病变视为器官病变。

生存结局的评估方面，无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均为从 CAR-T 细胞输注时开始计算，并使用 Kaplan-Meier（KM）评估和 log-rank 检验来比较「EMD+」、「PSD-only」和「BM-only」组之间的曲线。采用反向 Kaplan-Meier 法（Reverse KM）估计中位随访时间，使用 Cox 比例风险模型评估风险比和相应的 95% 可信区间（CI）。

在试验期间，共有 134 例 RRMM 患者接受了 CAR-T 细胞治疗并被纳入本研究。基线时，34 例（25.4%）患者为合并 EMD（EMD+ 组），25 例（18.7%）患者合并 PSD 但无 EMD（PSD-only 组），75 例（56.0%）患者不合并 EMD（BM-only 组）。年龄、性别、CAR-T 类别、ISS 分期、细胞遗传学风险和移植史在 EMD+ 组、PSD-only 组和 BM-only 组患者之间的基线特征较为均衡（表 1）。

表 1.  基线人口统计学和临床特征

BM-only 组的患者中位 PFS 为 24.2 个月，而 PSD-only 组的患者中位 PFS 为 21.4 个月。与 BM-only 组相比，EMD+ 组的患者中位 PFS 显著缩短，为 9.0 个月。BM-only 组和 PSD-only 组的患者中位 OS 未达到，而 EMD+ 组的患者中位 OS 为 24.0 个月；BM-only 组、PSD-only 组和 EMD+ 组的患者 12 个月 PFS 率分别为 91%、92% 和 71%，而 24 个月 OS 率分别为 80%、83% 和 52%。CAR-T 细胞治疗后，BM-only 组和 PSD-only 组的患者 OS 无显著差异，而 EMD + 组的患者 OS 显著缩短（图 1）。

图 1. BM-only 组、PSD-only 组   和 EMD +组患者的临床结局

在 EMD + 组的患者中，SPD < 25 cm²（n = 26）人群的 ORR 为 81.0%，完全缓解（CR）率为 66.7%，SPD 25-50 cm²（n = 6）人群的 ORR 为 83.3%，CR 率为 50%，SPD > 50 cm²（n = 7）人群的 ORR 为 57.1% ，CR 率为 0%。SPD ＜ 25 cm²、25-50 cm²、＞ 50 cm² 的人群的中位 PFS 分别为 9.03 个月，5.28 个月和 3.32 个月，中位 OS 分别为 24.03 个月、未达到（NE）、15.69 个月（图 2）。

图 2. EMD + 组患者基于不同疾病负荷分层的治疗反应

从病灶部位来看，合并器官型 EMD 患者的中位 PFS 为 3.32 个月，而合并软组织型 EMD 患者的中位 PFS 为 9.03 个月；中位 OS 分别为 7.39 个月和 26.00 个月（图 3）。

图 3.  基于不同髓外病变部位进行分层的结果分析

69 例患者在治疗后复发，其中 34 例患者在疾病进展时合并 EMD（21 例患者在基线时为 EMD+，13 名患者基线时不合并 EMD，但疾病进展时新发 EMD）（图 4）。在 21 例 EMD + 组的复发患者中，7 例基线时合并 EMD 的患者在复发时仅原有部位有 EMD，7 例患者仅新发部位合并 EMD。7 例在原有部位和新发部位均合并 EMD。此外，研究者对 6 例髓外浆细胞瘤（EMD+）进行了活检，并用免疫组织化学方法（IHC）进行 B 细胞成熟抗原（BCMA）染色。在 6 例患者中，有 5 例患者标本中 50% 以上细胞存在中度或较强的染色。

图 4. CAD-T 治疗前后 EMD 的 Sankey 图

通过分别评估骨旁病变（PSD）和非相邻的髓外病变（EMD），研究者发现 CAR-T 细胞治疗似乎可以减轻 PSD 相关的负性预后影响，合并 PSD 的患者和无软组织浆细胞瘤患者之间的 PFS 或 OS 没有差异。相反，EMD 仍然是一个明显的负性预后因素。合并 EMD 的患者的疾病进展/死亡风险几乎时不合并浆细胞瘤患者的 2 倍，死亡风险几乎是其 4 倍。这一结论与近期一项针对 152 例接受标准 CAR-T 细胞治疗的 RRMM 患者开展的研究结果一致，该研究发现合并 PSD 和不合并随外浸润的患者 PFS 和 OS 相似，而合并 EMD 的患者 PFS 和 OS 更差 ^[13]。

研究者基于髓外病灶的负荷大小开展了 EMD+ 人群的预后分层分析，结果显示，在接受 CAR-T 细胞治疗后，SPD＜50 cm²（SPD < 25 cm² 和 25 - 50 cm²）的 EMD+ 患者中，三分之二的患者体内 EMD 完全清除。相反，髓外病变负荷较高的患者（SPD ≥ 50 cm²）的缓解率较低，未见完全缓解。研究者认为，在 CAR-T 细胞输注之前，针对 EMD 病灶负荷较高的患者先采用有效的桥接治疗或可提高深度缓解率。

在当前骨髓瘤诊疗现状中，针对 CAR-T 细胞疗法的关注点已经从「是否使用」转移到了「使用的时机和管理的策略」。

结合本研究的主要结果，研究者认为，在 RRMM 患者中，与接受既往标准治疗相比，合并 PSD 的患者可能会从 CAR-T 细胞治疗中获益更多。然而，合并 EMD 的患者却表现出针对 CAR-T 细胞疗法等创新型治疗方案的显著抵抗性（治疗效果相对不敏感）。

综上，该研究证实，合并 EMD 可能是造成 CAR-T 细胞治疗后不良预后结局的重要因素，而与 PSD 无关。

然而，本研究存在一些局限性：包括回顾性研究性质、EMD+ 组的样本量较小，以及未能深入探索 EMD+ 人群针对 CAR-T 细胞的治疗抵抗性的原因。

未来，开展进一步探索 EMD 的免疫结构或可为本研究结论提供坚实的生物学基础，并有望揭示免疫逃逸相关的潜在治疗策略。未来的研究方向应包括：开发更为有效的根治 EMD 的治疗策略、优化 CAR-T 细胞疗法联合治疗（例如联合放疗、药物系统治疗等）。

编辑 | Bree（jiamei sun）

投稿 | sunjiamei@dxy.cn

排版 | 姣姣

题图 | 站酷海洛