前言
类风湿关节炎是一种以滑膜炎为基础的自身免疫性疾病，其发病机制尚不明确。该病不仅具有关节疼痛、肿胀等特征性症状，还可进一步引发多种关节外病变。目前，类风湿关节炎的治疗仍以控制病情进展为主，仍有大量患者病情难以得到有效控制，大多数患者将终生受其困扰。在北美和西欧，类风湿关节炎的患病率可达0.5%至1%，且有研究表明，该病的患病率可随年龄增长而升高，因此随着世界人口老龄化的进展，罹患该病的风险将持续增加。显然，与糖尿病类似，积极控制类风湿关节炎并发症可以有效减轻该病的社会负担。然而，目前关于类风湿关节炎并发症的研究大多仅关注单一并发症，缺乏系统的认识。因此，本文对迄今为止该疾病并发症的研究进行总结，旨在为相关人员提供参考。
关节损伤
类风湿关节炎是一种以滑膜炎症为基础的疾病，其最直接的并发症是持续性炎症引起的关节损伤。研究表明，39%-73%的早期类风湿关节炎患者在5年内会出现手部关节侵蚀。此外，关节破坏被认为是类风湿关节炎的特征之一，这表明类风湿关节炎发生该并发症的概率很高。
目前，类风湿关节炎关节破坏的机制尚不明确，但研究发现，转录因子c-Fos/AP-1驱动的滑膜间充质细胞、成纤维细胞样滑膜细胞、破骨细胞、TNF、IL-1、IL-17等细胞因子、类风湿因子、抗CCP抗体及其他自身抗体均在类风湿关节炎关节破坏的发生中发挥作用。
具体到临床表现，类风湿关节炎引起的关节破坏可表现为关节肿胀、疼痛和压痛，骨质破坏，如关节周围骨质侵蚀、软骨退化，以及常见于手足的关节破坏等。
在治疗方面，除了口服改善病情的抗风湿药（DMARDs）和非甾体抗炎药（NSAIDs）等类风湿关节炎的基础治疗外，也有一些针对类风湿关节炎关节破坏治疗的更具体的研究，例如地舒单抗和利妥昔单抗对类风湿关节炎关节破坏有明显的抑制作用；TNF阻滞剂对类风湿关节炎关节骨侵蚀有显著而持续的抑制作用；组蛋白修饰抑制剂可以重塑促进破骨细胞骨侵蚀的类风湿关节炎滑膜成纤维细胞，从而抑制关节骨破坏；组织蛋白酶K的小分子抑制剂可以直接抑制破骨细胞的吸收，以及可以有效减轻关节破坏的关节保护手术。对于未来的治疗前景，也有人提出了通过调节破骨细胞的代谢途径来减少骨破坏等设想，但明确有充分证据的最佳治疗方法和效果更好的治疗方法仍然十分重要。
间质性肺病
肺部疾病已被公认为类风湿关节炎重要的关节外并发症之一。虽然类风湿关节炎(RA)的肺部并发症多种多样，但间质性肺病的发病率很高，往往是导致RA患者死亡的主要并发症之一。具体到患病人数，一些研究认为RA合并间质性肺疾病的患病率为3.6%，而另一些研究则认为患病率在3.7%至7.7%之间，甚至更高。这些差异可能源于实验人群的地域和种族差异，以及患者信息收集过程中不可避免的偏差。然而，这些发现生动地证明了该并发症的高风险，值得医务工作者关注。
目前，类风湿关节炎相关间质性肺疾病的明确病因和发病机制尚不明确。然而，据报道，类风湿关节炎相关间质性肺疾病的发病机制涉及ACPA、基因突变、吸烟、环境、自身免疫等因素，这些因素导致肺泡壁与肺实质之间发生异常组织反应。一些研究将肺部受累的机制解释为气道和肺泡上皮细胞的损伤导致免疫细胞的激活以及肺组织细胞中细胞外基质的过度积聚，但目前的证据仍难以完全明确。
在临床表现方面，类风湿关节炎相关间质性肺疾病早期常表现为劳力性呼吸困难和干咳。呼吸急促和双侧肺底吸气性湿啰音也被认为是常见的。该并发症晚期常出现杵状指。但需要注意的是，这些症状在其他呼吸系统疾病中也很常见。临床应注意鉴别，尽量减少误诊和漏诊。在该并发症的诊断中，以上述症状为基础，结合较高的炎症活动性、较高的ACPA值、MCP-1/CCL2、IL-18、SDF-1等炎症因子水平、肺功能检查(PFT)、支气管肺泡灌洗液、高分辨率CT检查、肺部超声(LUS)、血清KL-6抗原水平，通常可以得到较为准确的诊断，但患者是否需要进行上述所有辅助检查才能明确诊断尚不明确。综合考虑临床和患者情况可能是更好的选择。
在治疗方面，情况更为复杂。一方面，免疫抑制剂常作为类风湿关节炎合并间质性肺疾病的首选药物；另一方面，由于该病多发于老年人，甲氨蝶呤等免疫抑制剂的使用受到限制，因此也应重视其他药物的使用。研究表明，与TNF抑制剂相比，阿巴西普、托珠单抗和利妥昔单抗等非TNF抑制剂对该病的治疗效果更佳。然而，尼达尼布等抗纤维化药物在预防和延缓病情进展方面已显示出良好的效果，可作为辅助用药。对于该病的急性加重期，目前尚无针对性的治疗方案。目前，仍需使用大剂量糖皮质激素联合免疫抑制剂控制病情，更优的治疗方案仍有待研究。如果上述药物方案无法有效控制病情，也有研究表明，肺移植可以改善患者的呼吸困难和生活质量。
血管炎
类风湿血管炎 (RV) 是一种直接影响类风湿关节炎患者血管并引起血管炎症的并发症。它可发生在几乎所有大小的血管中，是类风湿关节炎的一种罕见并发症，预后不良，死亡率高。尽管生物治疗等疗效良好的新疗法已将 RV 的发病率降至每百万人3.9人以下，但最高五年死亡率超过60%表明我们不应忽视这种疾病。
该并发症的发病机制尚不完全清楚，但许多研究表明遗传因素在该机制中起着重要作用，一些研究表明免疫复合物的形成促进中性粒细胞的募集、内皮细胞活化、炎症因子的产生等，进而引发血管炎症，导致血管壁损伤。
在特异性症状方面，RV的皮肤表现较为常见。若以小血管炎症为主，常可引起指端皮肤梗塞性丘疹，以及皮肤紫癜、充血、斑丘疹；若炎症发生在较大血管，则可引起结节、蔓状苔藓、坏死性溃疡等。血管炎还可引起周围神经梗塞，引起神经炎、远端对称性感觉或运动神经病，其中下肢比上肢更容易发生；心脏也可出现心包炎、心包填塞等RV引起的危重症状；在眼部，RV可引起巩膜炎、角膜炎等；此外，RV还可引起疲劳、发热、体重下降、肌肉疼痛等难以识别的症状。目前，诊断RV时，常选择上述临床表现之一及皮肤或肌肉血管炎相关组织活检，但由于活检可能出现假阴性，也有研究建议结合血清类风湿因子IgA和C3补体检测结果来辅助诊断，这也提示目前的诊断方法仍有待改进。
目前，RV的治疗尚无统一的标准。糖皮质激素、DMARDs、环磷酰胺、环孢素、生物制剂等药物均用于治疗该病。 TNFi和利妥昔单抗因其良好的缓解效果而被用作该疾病的一线药物，但制定更加规范的治疗和管理标准仍然非常重要。
骨质疏松症
类风湿关节炎也是导致骨密度降低、骨质疏松症及进一步骨折的重要因素。研究表明，与一般人群相比，类风湿关节炎患者罹患骨质疏松症的概率显著增加约2倍。如果类风湿关节炎患者未接受糖皮质激素治疗，发病率可达每年每千人7.5例，患病率可达30%。如果女性类风湿关节炎患者处于绝经后，约三分之一的人口可能患有骨质疏松症。考虑到骨质疏松症患者的骨折风险显著升高，控制这一并发症刻不容缓。
在发病机制方面，研究表明类风湿关节炎主要通过作用于破骨细胞和成骨细胞而导致骨质疏松症。类风湿关节炎可通过影响RANKL、T细胞、B细胞等促进破骨细胞的形成，而异常形成的破骨细胞则可通过释放催化分解酶和酸性酶引起骨吸收和骨侵蚀。另一方面，RA还能通过影响骨形态发生蛋白(BMP)影响成骨细胞的正常形成和发育，导致骨形成来源不足。
在临床表现方面，RA相关的骨质疏松症作为一种相对隐匿的疾病，早期可能没有明显的症状，因此对症状的研究尚未引起足够的重视。然而，随着病情的发展，可能会出现疲劳、疼痛、脊柱变形，重症患者甚至可能出现骨折，因此，这种疾病往往在此时得到应有的重视。在诊断方面，该并发症的诊断尚未形成统一的标准，但有研究提示，将骨质疏松症的金标准检查——骨密度检查与血清25羟维生素D及骨转换标志物β-CROSSL水平检查相结合，可准确预测疾病的发生发展，值得借鉴，但仍需更多相关研究证实并丰富诊断方法。
在治疗方面，目前研究基本认为该并发症的治疗是通过类风湿关节炎(RA)的基础用药联合抗骨质疏松药物来实现的，但具体使用方法会有所不同。糖皮质激素有加重骨质疏松进展的风险，应注意控制糖皮质激素的剂量，并同时积极使用抗骨质疏松药物。多种生物制剂已被证明在抑制类风湿关节炎炎症的同时还能保护骨量，例如托法替尼和艾拉莫德。然而，目前以双膦酸盐为代表的抗骨质疏松药物仍作为一线用药，因为它们能够显示出更好的疗效。此外，非药物治疗也受到关注。对于合并骨质疏松的类风湿关节炎患者，建议摄入充足的钙和维生素D、戒烟、减少饮酒、评估跌倒风险、维持正常体重、避免久坐等不良生活习惯以及积极进行体育锻炼，以更好地保证疗效。然而，目前的方案仍非最佳，治疗的作用仍然偏向于维持而非治愈。因此，针对该并发症的更优治疗方案仍需我们努力。
干燥综合征
类风湿关节炎也可引起同类型的疾病，干燥综合征就是其中之一。在类风湿关节炎(RA)患者中，约6%至9%的患者会出现这种并发症。研究表明，继发性干燥综合征会加重病情，并增加类风湿关节炎患者的死亡率。
目前，该并发症的发病机制尚不清楚，但研究发现，多达322个基因与类风湿关节炎(RA)和干燥综合征(Sjogren’s syndrome)共同相关，其中CXCL10、GZMA、IGTA4、PSMB9等基因与这两种疾病的活动密切相关，巨核细胞也可能在这两种疾病的发生中发挥重要作用。虽然目前尚缺乏关于两种疾病直接关联机制的研究，但上述研究也可能提示两者通过基因和细胞通路存在关联。当然，这仍需进一步研究和论证。
在临床表现方面，继发于类风湿关节炎的干燥综合征与原发性干燥综合征并无显著差异。它们是由淋巴样浸润引起的眼干，累及泪腺和唾液腺，并伴有唾液分泌功能障碍，以口干为常见表现，但继发性干燥综合征也会表现出类风湿性关节炎的症状。在诊断方面，继发于类风湿关节炎的干燥综合征的诊断标准尚未制定，因此目前仍多参考美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟于2016年制定的原发性干燥综合征的分类标准，例如淋巴细胞性唇腺炎、抗SSA/RO抗体阳性、眼染色评分较高、Schirmer试验、非刺激性唾液流，结合上述眼干、口干症状以及类风湿性关节炎的早期诊断。此外，一些研究还发现血清趋化因子对类风湿关节炎的诊断有良好作用。 CCL28在干燥综合征诊断和评估中的作用，这也提示该病的诊断方法仍有发展潜力。
在治疗方面，已有研究表明，阿巴西普在改善类风湿关节炎相关干燥综合征患者的腺内及腺外受累、全身疾病活动度及患者报告结局方面具有良好效果，但仍需更多高质量的随机对照试验来支持其疗效；一些研究也发现，人绒毛膜促性腺激素对类风湿关节炎和干燥综合征均有良好的缓解作用，可作为一种辅助治疗选择。但总体而言，类风湿关节炎相关干燥综合征的治疗研究不足，因此目前针对单独干燥综合征的治疗方案也值得借鉴。相关研究发现溶酶体的稳定性，干扰素如MHV370、RSLV-132、CAR-T细胞疗法、依帕利珠单抗、赛乐替尼等疗法均已显示出对干燥综合征的良好疗效和治疗潜力。更值得期待的是，大量治疗干燥综合征的药物正处于不同阶段的临床研究中，这可能预示着该并发症标准治疗方案的制定将在不久的将来受益。
恶性肿瘤
类风湿关节炎也已被公认为多种恶性肿瘤的危险因素。众所周知，恶性肿瘤是一种预后较差的疾病，至今仍是导致死亡的主要疾病之一。许多研究表明，类风湿关节炎(RA)可增加恶性肿瘤的风险。虽然具体数据尚不清楚，但增幅可达50%，这使得我们无法忽视RA在恶性肿瘤发生和治疗中的作用。
在发病机制上，一些研究表明，RA导致恶性肿瘤的机制可能是由于长期慢性炎症刺激。一些研究也认为，吸烟、呼吸道炎症等常见诱因可能同时诱发RA和恶性肿瘤。另一方面，遗传和环境因素也引起了一些关注，但总体而言，这些机制尚不够明确，需要更多实验证据。
在症状和诊断方面，尚无足够研究解释类风湿关节炎相关恶性肿瘤的具体症状和诊断特征。白细胞介素-6被认为是连接类风湿关节炎和恶性肿瘤的潜在生物标志物，具有监测类风湿关节炎相关恶性肿瘤的潜力，但需要进一步的实验证据。一些研究已将时间作为确定并发症的方法，但不可避免地存在许多干扰因素，使得时间并非最佳的诊断方法。因此，需要足够的重视和大量的实验来支持对该并发症的特殊症状和诊断依据的研究。
在治疗方面，目前尚无统一、客观的类风湿关节炎相关恶性肿瘤治疗指导方案，但从现有的专家共识中仍然可以找到一些好的建议。与生物制剂改善病情抗风湿药 (bDMARDs) 相比，传统合成改善病情抗风湿药 (csDMARDs) 对活动性癌症更安全。与靶向合成改善病情抗风湿药 (tsDMARDs) 相比，传统合成改善病情抗风湿药也被认为是更可靠的选择。然而，在选择药物时，也应考虑患者年龄、癌症类型、分期、预后和价值等个体因素；皮质类固醇的使用存在争议，因为它们可能对癌症产生积极和消极的影响，因此应谨慎使用 ；如果患者的癌症需要手术治疗，则应停用非甾体类抗炎药、免疫抑制剂和其他用于治疗类风湿关节炎的药物，以防止出血和感染等风险。放射治疗方面，目前尚无发现放射治疗对类风湿关节炎（RA）有显著疗效，但仍需谨慎使用。在化疗、靶向药物治疗、免疫检查点抑制剂等治疗方案中，应注意与抗风湿药物的相互作用及其可能产生的不良反应。综上所述，类风湿关节炎相关恶性肿瘤通常可以同时接受类风湿关节炎和恶性肿瘤的治疗，但仍需监测疗效、不良反应，并制定更全面、更通用的治疗指南。
心血管疾病
考虑到血管炎的存在，心血管疾病的风险也不容忽视。从流行病学角度来看，类风湿关节炎 (RA) 可使人体罹患心血管疾病的概率增加48%，并使心血管疾病相关死亡率增加 50%。在RA患者中，4.68%的患者可能出现心血管结局。心血管疾病在RA超额死亡中所占比例最大，约为 39.6%。
在发病机制方面，目前研究认为类风湿关节炎的心血管结局主要由炎症引起。类风湿关节炎导致体循环中大量存在炎症因子，例如白细胞介素 (IL)-1、IL-6 和肿瘤坏死因子 (TNF)。这些炎症因素可导致血管内皮功能障碍，影响脂质代谢，引起脂蛋白酯酶活性和表达异常，高密度脂蛋白胆固醇降低，低密度脂蛋白胆固醇升高，载脂蛋白A1水平降低，载脂蛋白B水平升高。脂质代谢紊乱可进一步促进炎症反应，增加血液粘度，导致动脉粥样硬化和更严重的心血管疾病。同时，类风湿关节炎中蛋白水解酶分泌增多和干扰素-γ（IFN-γ）表达增多也会促进斑块不稳定性，从而增加发生严重心血管疾病的风险。
类风湿关节炎的临床表现包括心包炎、心肌病、心律失常、动脉粥样硬化、心力衰竭、心脏瓣膜病，其中最常见的被认为是以动脉粥样硬化和充血性心力衰竭为代表的缺血性心脏病。在诊断方面，目前的研究主要集中在预测和早期发现类风湿关节炎患者的心血管并发症，包括监测血脂、动脉超声检查、心血管磁共振成像等方法，以尽早发现心血管病变。此外，血清学等生物标志物非对称二甲基精氨酸 (ADMA)、白细胞介素-17A 和骨保护素等对类风湿关节炎患者心血管并发症具有预测潜力的药物也正在研究中。
在治疗方面，目前的研究仍然侧重于控制类风湿关节炎的炎症和疾病活动性，以降低心血管并发症的发生概率，或缓解现有的心血管并发症。主要的治疗药物仍然是传统的非甾体类抗炎药、糖皮质激素、常规合成抗风湿药、生物制剂、靶向合成抗风湿药。然而，一些研究也发现了JAK抑制剂在治疗类风湿关节炎合并心血管疾病方面的潜力，这可能预示着不久的将来将出现新的、更有针对性的治疗药物。
先进治疗
先进治疗是指利用细胞、基因等尖端生物技术进行的新型治疗，是当前及未来疑难杂症治疗的新选择。目前，类风湿关节炎的机制和治疗研究尚不充分，现有治疗类风湿关节炎的药物也尚不完善。因此，先进治疗可能是一种很有前景的方法。由于类风湿关节炎并发症的治疗缺乏针对性的策略，大多数策略仍然侧重于炎症本身的治疗。因此，目前对其并发症的先进治疗也建立在对类风湿关节炎本身治疗的研究之上。
MicroRNA是一类存在于真核生物中的非编码单链DNA分子，参与基因表达的转录后调控。当其调控能力受到破坏时，包括类风湿关节炎（RA）在内的免疫炎症将进一步发展。基于这一机制，研究人员目前正在研究针对与类风湿性关节炎高度相关的microRNA（例如hsa miR-21-5p和miR-340-5p）的干预措施，以控制类风湿性关节炎的病情。或许我们很快就会看到特定药物的出现及其预期的效果。
基因组编辑技术是一项尖端技术，能够精准修改生物体基因组中的特定靶基因。成簇规律间隔短回文重复序列 (CRISPR)-Cas9 系统是一种基于细菌天然免疫系统开发的基因组编辑技术，能够精准识别和切割DNA 序列，其精准的特性使其成为类风湿关节炎基因编辑治疗的良好工具。基因编辑技术用于治疗类风湿关节炎的另一个条件是已经完成的大量遗传相关研究，例如大规模的全基因组关联研究 (GWAS)。目前研究发现的 IL-20RA、OLIG3、miR-155等基因被认为是通过 CRISPR-Cas9 技术治疗类风湿性关节炎的合适选择。然而，考虑到该技术仍然存在的脱靶风险和伦理问题，其治疗的具体应用可能仍需时日。
间充质干细胞 (MSC) 疗法是一种利用间充质干细胞自我更新和分化能力治疗疾病的前沿疗法。由于间充质干细胞能够通过多种途径参与调节免疫系统活性，从而抑制炎症反应，因此在控制类风湿关节炎病情方面具有一定的潜力。一些已完成的间充质干细胞治疗类风湿关节炎的研究表明，该疗法对类风湿关节炎有效且相对安全，但目前该疗法的高昂费用使其尚未被推荐为优先治疗方案之一。当间充质干细胞疗法成为 DMARD 或生物制剂等传统疗法的替代疗法时，更高的感染、血栓形成、肿瘤等风险也将困扰治疗选择，这些问题亟待解决。但总体而言，间充质干细胞是治疗类风湿关节炎的一种有前景的方法，改进用药方法和降低治疗成本将促进该方法的进一步推广。
过继调节性T细胞疗法是一种治疗方法，它涉及体外修饰从健康个体或患者中提取的调节性T细胞，并将其重新引入患者体内，以增强免疫系统的调节功能。调节性T细胞（Treg）是指能够调控人体免疫反应的一类T细胞，对机体的免疫反应具有抑制和抗炎作用。现有研究表明该疗法对炎症有显著的抑制作用，但目前该疗法治疗类风湿关节炎的研究并不多，且调节性T细胞在提取过程中转化为致病细胞且易被污染的风险仍有待解决，因此仍需要更多相关实验来进一步证实该疗法治疗类风湿关节炎的有效性和安全性。
嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法是近年来备受关注的尖端治疗方法。与上文提到的过继性调控 T 细胞疗法类似，其方法是体外修饰和提取患者体内的 T 细胞，使其更有效地治疗特定病原体。该疗法最初是围绕治疗肿瘤进行研究的，但随着一些研究人员尝试将其用于治疗系统性硬化症等免疫性疾病并取得良好效果，研究人员认为它在类风湿关节炎方面也可能具有巨大潜力。鉴于类风湿关节炎的复杂特性，目前针对类风湿关节炎的 CAR-T 细胞疗法研究包括通过各种方法进行精准治疗，例如标记类风湿关节炎特异性目前，CAR-T细胞疗法的主要研究方向包括利用异硫氰酸荧光素（FITC）标记的血清标志物、类风湿关节炎特异性相关HLAD等位基因及其自身抗原肽，以及使用嵌合自身抗体受体T细胞（CAAR-T）和嵌合抗原受体调节性T细胞（CARTregs），但最合适的方法尚未确定，仍需要更多实验来证实疗效并避免风险。CAR-T细胞疗法被认为是一种极具前景的类风湿关节炎治疗方法，但在严重炎症和高成本的风险得到解决之前，其推广应用仍然受到很大限制。
总体而言，关于类风湿关节炎先进治疗方法的研究已非常丰富，但普遍缺乏足够的临床试验来证明其有效性和安全性。如果考虑到类风湿关节炎并发症的治疗，这些治疗方法的特异性仍然不够精准。然而，由于这些疗法与传统的类风湿关节炎及其并发症治疗方法截然不同，我们有理由相信，它们未来可能会取代现有疗法，以更高的疗效和安全性更好地控制类风湿关节炎及其并发症的病情。
图1. 类风湿关节炎常见且备受关注的并发症。本研究主要探讨六种常见且研究广泛的类风湿关节炎并发症，包括关节损伤、间质性肺疾病、骨质疏松症、干燥综合征、心血管疾病（包括血管炎）和恶性肿瘤。
总结
类风湿关节炎是一种机制尚不明确的疾病，它不仅会影响局部关节，还会累及呼吸系统、心血管系统、骨骼等多个人体系统或器官，并可能诱发其他自身免疫性疾病、恶性肿瘤等，如图1所示。这些并发症增加了危及生命的风险，这警示我们不应忽视对类风湿关节炎并发症的进一步了解和积极治疗。遗憾的是，尽管该疾病被发现已有一百多年的历史，但其并发症的机制、特征和治疗尚未完全阐明，这对实现改善疾病预后的目标构成了重大障碍。然而，与此同时，了解类风湿关节炎的复杂机制可能需要更多的时间和人力来确定其并发症的特征以及诊断和治疗。尽管类风湿关节炎并发症的诊疗指南尚未制定，但这类疾病正逐渐受到越来越多的关注和研究。同时，类风湿关节炎患者通过使用抗风湿药物，病情恶化的风险已大大降低，其先进的治疗手段也已取得良好效果，并拥有巨大的潜力。因此，我们仍然应该相信，美好的未来就在不远处。
参考文献：Haiqing Zeng, Zedongfang Yuan, Run-Tian Wu, Zhisheng Huang. Research progress on complications of rheumatoid arthritis[J]. Front Immunol. 2025, 16:1561926.
