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全球首个SHP2进入三期临床,有望与KRAS G12C联用成为一线疗法

发布时间:2024-02-21 阅读:222


加科思药业近日公布,其自主研发的SHP2抑制剂JAB-3312与KRAS G12C戈来雷塞抑制剂联用在中国获批开展三期临床试验。这一事件标志着SHP2这个还未成药的靶点正式进入三期临床试验,距离获批上市迈出关键一步。

此次获批的临床试验为随机对照,实验组为SHP2和KRAS G12C两个口服药联用,而对照组为当前的一线非小细胞肺癌的“金标准”——PD-1和化疗联用,这意味着两个口服药有望取代静脉注射成为KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者的一线疗法。进入三期试验,也说明药监部门认可了这一疗法此前积累的临床数据。

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SHP2研发:加科思从全球第二成为第一

加科思的SHP2抑制剂从2018年起在中国和美国开展单药临床试验,彼时走在加科思之前的是老牌药企诺华。随后越来越多公司开始布局SHP2,罗氏、赛诺菲、BMS、辉瑞等MNC相继通过License in的模式展开临床试验,而国内多家公司也陆续布局了这一靶点。

和其他未成药的靶点类似,SHP2的研发同样经历了一番波折,从大厂争相高价License in,到遭遇种种困难。加科思曾在2020年以10亿美元的BD交易将自研SHP2产品转让给艾伯维,并获得了1.1亿美元的首付款和里程碑付款。随后的几年,诺华、加科思和辉瑞的研究为SHP2的后续研究探明方向。辉瑞在2023年ASCO上公布的一期临床研究结果显示:PF-07284892能联合靶向ALK、BRAF、ROS1等不同驱动基因的多种药物,有效缩小难治肿瘤。

而在2023年ESMO上,加科思的口头报告更是以亮眼的数据找到了SHP2极具潜力的上市路径——与KRAS G12C联用。在戈来雷塞注册试验剂量800毫克(单药注册试验剂量)及2毫克JAB-3312联用的剂量组中,ORR(客观缓解率)为86.7%(13/15),DCR (疾病控制率)100%,和KRAS G12C单药相比,客观缓解率大幅提升。

加科思SHP2数据的发布,改变了现有SHP2研发局面,因为其剂量更低(每日仅1-8毫克),安全性更强,潜在的脱靶毒性低,这样的分子更有助于在联合用药中发挥其“增敏剂”作用。相比之下,同类药物的二期临床试验给药剂量都高达20到40毫克之间。

美银证券曾发布系列研报盘点全球最具潜力的十大靶点,在SHP2的盘点中,美银称加科思为“全球黑马”,并且用更宏观的视角分析称,SHP2抑制剂的研发目前由美国公司所引领,以加科思为代表的中国公司正成为未来重要的力量。


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两大口服药联用,有望填补治疗KRAS G12C突变的一线疗法空白

目前虽然有2款已经上市的KRAS G12C抑制剂,但在非小细胞肺癌适应症上单药客观缓解率约为40%,无论是有效性还是安全性都有提升空间,并且所有的KRAS G12C都用于二线治疗,还未成为一线疗法。

目前几乎所有研发KRAS G12C抑制剂的企业都在探索进入一线疗法的方案,但方案普遍为KRAS G12C抑制剂与PD-1单抗联用。

对于KRAS G12C突变患者而言,目前的一线疗法是PD-1和化疗联合用药,两药联合的客观缓解率在30%-40%左右,并且需要静脉注射。加科思的SHP2抑制剂JAB-3312联合KRAS G12C抑制剂戈来雷塞均为口服制剂,也是目前全球唯一一家双口服制剂在一线治疗NSCLC的临床试验中获批进行三期注册临床试验的药物组合疗法,国际上其它公司启动的针对KRAS G12C突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗为口服的KRAS G12C抑制剂联合静脉注射的化疗或静脉注射的PD-1抗体。两款口服药物的联用将为肿瘤患者带来更便利的给药方式。患者无需住院,在家口服即可,使得生活质量得以进一步提升。

凭借超过标准疗法一倍以上的客观缓解率,以及更好的给药方式,JAB-3312与KRAS G12C联用在2024年正式进入三期临床试验,将与标准疗法(化疗和PD-1联用)展开随机对照。此前15人小样本的客观缓解率高达86.7%,这一数据较现有的标准疗法相比有显著优势。若能在三期试验中部分保持其优势,SHP2的获批将成为较大概率事件,且不只是面向中国市场,还能为全球的KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者带来一项全新的治疗选择,使得加科思在SHP2抑制剂的研发和市场化处在全球领先的位置。


在后续开发中,SHP2凭借其“增敏剂”特性,有助于在联合用药中发挥作用,除目前正在临床试验阶段的KRAS G12C抑制剂外,还有望与加科思自研的KRASmulti抑制剂JAB-23400进行联合治疗。此外SHP2也有望与针对ALK、ROS1、BRAF V600E等靶点的药物联合用药,从而覆盖更广阔的患者群体。

在今年一月,天风证券称加科思为“突破不可成药靶点的小分子创新药黑马”,并预计公司2024年市值为60.92亿港元,目标价7.68港元,较当前市值有翻倍空间。


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