干眼症治疗的近期展望：审视挑战与探索前沿疗法

Marc Bloomenstein  

干眼疾病的症状多种多样，它可能伪装成多种不同的病症，而且症状往往与我们所认为的典型干眼体征不相关。例如，视力波动、夜间视物困难，甚至患者总感觉眼睛有异样。所以，有时候我在诊断干眼疾病时，很难让患者相信我的判断，更难让他们足够信任我，从而坚持完成一个可能既不简短也不容易的治疗过程。

另一个重大挑战是缺乏既好用又能起到教育作用的诊断工具。如果能进行即时检测，评估泪液中的免疫球蛋白 E（用于鉴别过敏）、乳铁蛋白或渗透压，那就太好了，这将有助于我们更好地与患者沟通，并制定个性化的治疗方案。

Christopher E. Starr  

干眼疾病的诊断和治疗存在很多令人沮丧的地方和挑战。一个重大挑战是理解角膜神经的作用，以及它如何导致症状和体征之间的不一致。角膜上皮拥有人体中密度最高的游离神经末梢，它们负责眨眼、泪液分泌和伤口愈合机制。然而，我们日常并没有很好的工具来常规测量角膜感觉。因此，我们常常尝试各种干眼疾病/眼表疾病治疗方法，只有在这些方法都失败后，才开始考虑神经问题。即使是干眼方面的专家，也很容易忽略角膜神经损伤，这往往会让患者和眼科医生感到沮丧，也给“干眼”这个病症蒙上了不好的印象。

我最近购置了一台新的非接触式测痛仪（Brill），在诊疗过程早期检查角膜敏感性，这给我的临床诊疗带来了很大的改变。现在，作为检查流程的一部分，我们会主动对每位眼表疾病患者进行角膜感觉检查。我的技术人员不到一分钟就能完成双眼的检测，而且它不像传统方法（如棉签、牙线、Cochet - Bonnet 测痛仪等）那样繁琐、有创且耗时。它有六个刺激等级。健康角膜的患者会对2级或3级刺激做出反应。4级和5级表示神经营养不良，6级时患者基本处于麻醉状态。值得注意的是，对1级刺激有反应的患者，其神经高度敏感，可能患有神经性角膜疼痛。有大量证据表明，高度敏感的角膜神经也属于神经性的。根据 Brill 测痛仪的检测结果，我现在发现很多之前可能被诊断为干眼疾病或其他眼表疾病亚型并接受相应治疗的患者，其实存在角膜神经异常。

Cecelia Koetting  

很高兴你提到了这点。有研究报道，干眼疾病在早期阶段表现为神经密度和敏感性增加（感觉过敏），随着疾病进展，神经密度和敏感性会降低。神经营养性和神经性眼疾常常被漏诊，如果能早期发现，我们就能阻止病情发展到后期。我在一家专门的眼表疾病诊所工作，经常会遇到病情严重的干眼疾病患者。我发现大约90%的患者都需要进行角膜敏感性测试。

Bloomenstein医生  

易于使用的测痛仪还有一个好处，就是可以帮助我们管理神经营养性角膜炎患者。这是一种进行性疾病，所以我很高兴能在患者处于1期或1期之前诊断出病情，这样我就能帮助防止疾病进展。

Gupta医生  

我认为你们强调的这些内容表明，我们真的需要更多所有医生都能用得上的干眼诊断工具。我们知道干眼疾病是一种多因素、多病因的疾病，而且我觉得全美大多数诊所甚至都没有使用我们现有的诊断工具。我们需要的工具和技术应该更易于操作、成本更低、使用起来更省时，这样更多的临床医生才会将它们应用到临床诊疗中。

这又回到了 Bloomenstein 医生提到的教育问题上。不仅患者需要教育，同行之间也需要持续的教育。患者和同事们需要更多地了解眼表疾病，尤其是干眼疾病和睑板腺功能障碍，它们确实会影响视力质量。除此之外，我们现有的一些药物需要患者等待90天才能看到效果，然后还得让患者去应对保险相关的各种繁琐手续。我们需要更多起效快的疗法，这样才能提高患者的依从性，让患者更快感觉好起来。作为临床医生，这是我们的首要目标。

Gupta医生  

我们可以将干眼疾病疗法大致分为六大类，所有处方眼表用药归为一大类，再细分为抗炎药、抗蒸发药和抗感染药（见下表）。值得注意的是，抗感染药通常以低浓度使用，发挥抗炎作用。虽然与干眼疾病没有直接关系，但用于治疗蠕形螨睑缘炎的Lotilaner（XDEMVY，Tarsus Pharmaceuticals 公司）也应在这个背景下考虑 —— 如果存在蠕形螨睑缘炎，必须先进行治疗，其他疗法才会真正有效。

Starr医生  

我以前不太喜欢胶原蛋白泪点塞，因为患者需要频繁返回诊所，而且你也不确定它们是否还在原位。另外，我通常只为泪液量极少的患者使用泪点塞，所以溢泪通常不是问题（如果真的出现溢泪，非可溶塞比胶原蛋白或泪小管内塞更容易取出）。然而，LACRIFILL 泪小管凝胶很有意思，到目前为止，它在我的临床诊疗中很有用。在一项将 LACRIFILL 泪小管凝胶与水凝胶塞进行对比的随机对照试验中，LACRIFILL 泪小管凝胶在泪液分泌试验（Schirmer test）评分变化以及3个月时眼表疾病指数（OSDI）评分改善的患者比例方面，在统计学上不劣于水凝胶塞，且数值上更优。最近我有一位患者需要封闭四个泪点，我之前植入了最大尺寸的硅胶塞，但它们总是脱落，这让我和患者都很沮丧。LACRIFILL 泪小管凝胶可以完全填充泪小管，无论患者的泪小管直径是多少，它都不会脱落，而且能持续6个月。如果需要取出，我听说冲洗过程相当简单。对这位患者来说，这是个很好的选择，我现在也越来越多地使用它。

Koetting医生  

我也不太喜欢泪点塞，因为它们可能会过早脱落、溶解太快，而且永久性泪点塞常常不能与眼睑和泪点部位贴合，会导致局部不适或结膜刺激/擦伤。对于那些能从减少泪液流出中获益的患者，我会考虑使用 LACRIFILL 泪小管凝胶。

FDA 最近批准的另一种用于干眼症治疗的药物是 Vevye（Harrow 公司），它是0.1%的环孢素滴眼液。总体来说，我使用 Vevye 的体验不错。临床试验表明，56.9%的患者在第15天角膜染色评分平均改善3级或更多，这和我在患者身上看到的情况相符。我发现患者在开始使用 Vevye 大约2周后，外观和感觉都有所改善。它的载体对我们已经熟悉的环孢素来说很不错，而且浓度更高。你们使用这种新滴眼液的体验如何？

Bloomenstein医生  

Vevye 的载体是全氟丁基戊烷，这是一种无水半氟化烷烃。由于其两亲性，它能有效地溶解像环孢素这样的疏水药物，显著提高环孢素的生物利用度。治疗慢性干眼的一个很大挑战是让患者坚持使用免疫调节剂足够长的时间以看到效果。我的患者使用 Vevye 似乎很有耐心，我也看到了积极的临床效果。

Starr医生  

对于从未接受过干眼治疗，且同时患有蒸发过强型睑板腺功能障碍和部分泪液缺乏的患者，也就是符合 TFOS DEWS II 定义的 “混合型干眼症” 患者来说，这是一个很好的开始。我总是会询问患者，他们希望我采取多积极的治疗方式，对于那些表示只想接受一种治疗的患者，Vevye 提供了一种有效的免疫调节剂，还有不错的润滑载体。它当然不能替代全氟己基辛烷用于治疗蒸发过强型干眼症，但对于那些希望干预最少的混合型干眼症患者来说，它是一个合理的初始处方选择。

Gupta医生  

在做治疗决策时，我会寻找能给患者使用的最强效且副作用最小的药物。Vevye 不仅环孢素浓度最高，而且是我们在这类药物中见过的耐受性最好的。汇总的临床研究表明，99.8%的患者在滴眼时没有或只有轻微的疼痛。它提供了一种比其他选择起效更快、耐受性更好的免疫调节剂，满足了很大的临床需求。

Gupta医生  

我们需要更多治疗干眼症的疗法，因为不同的患者对不同的疗法反应不同。值得庆幸的是，有三种新疗法已经完成了3期研究，但尚未获得 FDA 批准。我觉得这些疗法都有可能改变我们治疗干眼症的方式。我们先从Reproxalap（艾伯维公司；见图1）开始。Reproxalap是一种反应性醛类物质（RASP）抑制剂。在干眼症患者的泪液中，RASP 抑制剂（如丙二醛，MDA）水平升高，并且与疾病严重程度呈正相关。它们由氧化应激产生或受其刺激，是引发细胞因子释放和炎症级联反应的因素。通过在这个过程的早期进行干预，我们可能对干眼症产生更大的影响，并且起效更快。这是这种药物的新颖之处在于它能在几分钟内发挥作用。

Starr医生  

类固醇、免疫调节剂和非甾体抗炎药（NSAIDs）分别作用于炎症级联反应的不同环节，而 Reproxalap 的作用位置比现有药物类别都更靠上游。它可能是一种更广泛、特异性没那么强的抗炎药物。它具有我们期望类固醇所具备的疗效和效力，但从试验数据来看，它没有类固醇的那些副作用，比如眼压升高、白内障形成、伤口愈合抑制或感染风险增加。

Bloomenstein医生  

每当有新产品推出时，我都会看看那些对当前治疗反应不佳的患者，考虑新疗法是否适合他们。我坚信炎症是绝大多数干眼患者的根本病因。类固醇有效，但开这类药的挑战在于副作用。我很期待尝试 RASP 抑制剂。我知道滴注时会有不适感，我很想更深入地了解这一点，因为这项研究并没有真正捕捉到患者对此的反应。

Gupta医生  

我们来谈谈 AR - 15512（Acoltremon，爱尔康公司研发的一种新分子；见图2）。这是一种瞬时受体电位 melastatin 8（TRPM8）激动剂。临床研究表明，缺乏 TRPM8 基因会显著减少基础泪液分泌和眨眼次数。这是一种神经调节或神经刺激药物，作用于泪液分泌途径，被证明是增加基础泪液生成的新途径和有效靶点。Acoltremon 能有效增加基础泪液分泌，而且起效非常快。

Bloomenstein医生  

当我们首次诊断出患者患有干眼时，会告诉他们需要保持眼睛更湿润，我们通常会使用人工泪液或润滑滴眼液，但这些与基础泪液的成分不太相似。AR - 15512 有潜力帮助患者自己产生泪液，这非常令人兴奋。临床试验表明，AR - 15512 能使未麻醉状态下的泪液分泌试验（Schirmer scores）早期就得到改善，并且持续有效。最大的好处是患者的症状也很快得到改善，并且随着时间的推移持续好转。对我来说，这将是一线治疗药物，而且能告诉患者每天只需使用这种滴眼液两次，就能持续产生基础泪液，这非常令人欣慰。

Koetting医生  

临床试验显示，除了角膜染色改善外，结膜染色也有所改善，这真的值得关注。我认为这种药既适用于尚未开始处方治疗的患者，也适用于正在接受其他治疗但仍需使用人工泪液来缓解症状的患者。我会询问所有患者是否使用人工泪液，以及使用的频率。我以此来判断我们的治疗是否有效。如果他们每天仍需要使用3次或更多次人工泪液，那就说明我的治疗可能不到位，也许需要调整方案。目前，在这种情况下，我可能会选择使用鼻喷雾剂或伐尼克兰（Tyrvaya，Oyster Point Pharma 公司生产的一种鼻刺激剂），或者使用泪点塞。我会把 AR - 15512 作为这些患者的另一种选择。

Gupta医生  

第三种等待 FDA 批准的新疗法是硫化硒眼膏 AZR - MD - 001（Azura Ophthalmics 公司），它将是第一种专门针对睑板腺功能障碍的眼表用药。AZR - MD - 001 的临床试验旨在评估每周两次涂抹于睑缘的效果。它有新颖的载体和给药方案。硫化硒能分解睑脂中的角蛋白键，使其粘度降低。临床研究表明，它能改善产生分泌物的腺体数量以及油脂的质量。你们在临床实践中会如何使用这种疗法呢？

Starr医生  

异常的角蛋白产生以及角蛋白通过二硫键聚集会改变睑脂的质量和粘度，最终可能阻塞睑脂从腺体流出。硫化硒能分解二硫键，软化堵塞物，增加睑板腺产生的睑脂的质量和数量，所以它能满足一种尚未被满足的需求。我们目前没有一种真正能改变睑板腺功能障碍病情的治疗方法。我们有一些手术治疗方法，比如微睑缘清洁术（BlephEx LLC 公司）、LipiFlow 热脉动系统（强生公司）和 TearCare（Sight Sciences 公司），这些方法效果很好。但它们通常是间歇性进行的，而且对患者来说可能很昂贵，所以不是每个人都能用得起。将 AZR - MD - 001 与热敷、MIEBO（全氟己基辛烷滴眼液，博士伦公司）以及偶尔在诊所进行的睑缘清洁和热脉动治疗相结合，最终将为我们提供对抗睑板腺功能障碍所需的全面、有效的治疗方案。

Koetting医生  

你说得很对。我喜欢诊所里的这些治疗方法，但不是所有患者都负担得起。我们认识到日常和每周的护理很重要。这就是为什么即使我们为患者进行诊所内的治疗，也会和他们讨论日常的眼睑护理，包括热敷和眼睑清洁。因此，我认为硫化硒眼膏可以和其他治疗方法一起使用。我喜欢它涂抹在眼睑上这一点，而且它有三重作用机制，具有抑制角质形成、溶解角质和促进脂质生成的作用，所以它能从多个方面帮助治疗疾病。

Bloomenstein医生  

硫化硒还能抑制蠕形螨，所以也许我们会发现，将 XDEMVY 和这种角质溶解剂一起使就能带来我们一直在寻找的改变现状的效果。

Gupta医生  

Bloomenstein医生  

对于偶发性干眼患者，我会确保他们保持眼睛湿润。我对一些新的诊断测试很感兴趣，因为我们必须明确具体的病理情况。使用 Brill 角膜测痛仪检测角膜敏感性，以及检测泪液渗透压，确实有助于选择合适的新疗法。一般来说，我也会寻找能让患者快速缓解症状的疗法，比如对于症状加重的患者，可能会使用低浓度的类固醇药物；如果我认为症状加重与蒸发有关，还会使用全氟己基辛烷。我会特别关注保持患者眼睛湿润，探讨环境因素对病情的影响，并向他们强调患有干眼疾病这一事实。

Koetting医生  

对于慢性干眼患者，无论病情是中度还是重度，我都会确保我们帮助患者养成减轻炎症的习惯，这包括日常的眼睑清洁、热敷和服用营养补充剂。接下来，我会治疗任何潜在的并发问题，比如睑缘炎或酒渣鼻。如果患者有蠕形螨感染，我们必须加以控制。最后，我会让他们长期使用抗炎药物，可以是环孢素，也可以是5%的利福昔单抗滴眼液（XIIDRA，博士伦公司）。这时候，RASP 抑制剂可能会派上用场。回到 Starr 医生提到的，我们确实必须对每一位干眼患者进行角膜敏感性测试，并持续监测。如果角膜敏感性降低，可能就需要采取更积极的治疗措施，以免发展成顽固性干眼，或是出现神经性或神经营养性问题。

Starr医生  

没错。严格来说，顽固性干眼可能并非单纯的干眼疾病。它可能是多因素导致的眼表疾病，或者是其他一些看似干眼但实际并非如此的问题。其中一个重要因素是角膜神经异常。自身免疫性疾病、瘢痕性疾病、角膜缘干细胞缺乏、眼睑机械性问题、上皮基底膜营养不良、过敏性和特应性疾病等，这些都可能是导致所谓顽固性干眼症状的病因。这就是为什么我更倾向于使用“眼表疾病”这个术语，因为“干眼”通常是多种同时存在的眼表疾病综合作用的结果。在这个阶段，治疗方法可能包括手术、羊膜移植、绷带式隐形眼镜、巩膜镜、自体血清滴眼液、睑缘缝合术等等。但我认为在这个阶段，我们必须考虑角膜神经和全身性疾病可能产生的影响。

Gupta医生  

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