临床肝胆病杂志
乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）是发生肝硬化和肝细胞癌的主要原因。尽管有有效的预防疫苗，但慢性感染的患病率仍然很高。目前的疗法可以有效地实现治疗期间的病毒抑制，但尚不能有效地实现治疗结束时的病毒抑制。近年来多种新型疗法的开发，有望实现乙肝功能性治愈，即乙型肝炎表面抗原（Hapatitis Bsurface Antigen，HBsAg）消失，甚至完全治愈，即清除环状DNA分子（covalently closed circularDNA，cccDNA）和整合的乙肝病毒的脱氧核糖核酸（Hepatitis B virus deoxyribonucleic acid，HBV-DNA）。
一、新型治疗方法
对HBV生命周期和持续感染的免疫发病机制更全面了解，加上药物开发和给药方面的创新，催生出了多种治疗慢乙肝的新方法。新疗法的重点是实现HBsAg消除或“功能性治愈”。实现真正的治愈或“完全治愈”需要根除非整合的cccDNA以及整合的HBV-DNA，以目前的技术仍不可行。
图1 参与HBV发病机制的免疫亚群和免疫调节治疗方法
二、正在开发的直接抗病毒药物
1.针对病毒进入的药物
布尔韦肽（Bulevirtide）可不可逆地阻断牛磺胆酸钠共转运蛋白(sodium taurocholate cotransporting polypeptide，NTCP)受体，从而阻断病毒进入。一项小型未发表研究的结果表明，HBeAg阴性患者服用不同剂量的bulevirtide12周，结果显示少数患者HBsAg水平在第12周下降≥0.5logIU/mL，但无HBsAg清除。
2.干扰并破坏病毒RNA的药物
2023年欧洲肝脏研究学会年会（European Association for the Study of the Liver，EASL）报道了VIR-2218对慢乙肝患者的安全性和有效性。结果显示，在接受VIR-2218治疗的患者中，26%(8/31)的患者在治疗结束时实现HBsAg清除，16%(5/31)的患者治疗结束后24周持续HBsAg清除。
JNJ-3989是一种HBV靶向小干扰核糖核酸(Small interfering Ribonucleic Acid，siRNA)治疗药物，目前正在筹备与贝匹罗韦森的序贯治疗评估，用于治疗患有慢乙肝的成年非肝硬化患者。
Xalnesiran是一种肝脏靶向siRNA，可抑制病毒复制所需的病毒因子的产生，目前正处于治疗慢乙肝的Ⅱ期临床研究中。
Imdusiran是一种RNA干扰(RNA interference，RNAi)治疗药物，可减少HBV病毒抗原。最新临床数据表明，Imdusiran总体安全且耐受性良好，且无论剂量、给药间隔或基线特征如何，都能使患者的乙型肝炎表面抗原和HBV-DNA显著下降。Imdusiran目前正在进行多项与其他抗病毒药物联合治疗慢乙肝的Ⅱa期临床试验。
BW-20507目前处于乙型肝炎Ⅱ期临床。根据Global Data的数据，乙型肝炎Ⅱ期药物以36%的相变成功率适应症基准进入Ⅱ期。
3.靶向核心蛋白的药物
核心蛋白变构调节剂（core protein allosteric modulators，CpAM）能够有效抑制所有HBV基因型复制，然而它们必须与一种或多种不同类别的抗病毒药物联合使用，用作单一疗法时，会产生耐药性。
ZM-H1505R作为有效的HBV衣壳形成抑制剂，目前正在进行临床Ⅱa期研究，旨在评估ZM-H1505R在成人CHB患者中的疗效和安全性。
EDP-514是一种核心抑制剂，影响HBV复制的多个阶段。目前EDP-514已完成Ⅰ期临床研究，总体而言安全且耐受性良好。
23年美国肝病研究学会年会(American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD)报道，HBeAg+患者接受ALG-000184治疗48周，HBV抗原的剂量依赖性降低可达2 log 10 IU/mL，平均DNA减少达6.8 log 10 IU/mL。
4.HBsAg 抑制剂
核酸聚合物(Nucleic acid polymer，NAP)是短的合成寡核苷酸，能够与HBV亚病毒颗粒相互作用。REP 2139可同时针对HBV和丁型肝炎(hepatitis D virus，HDV)，临床前和临床研究已证明，基于REP 2139的联合疗法具有良好的耐受性，并能防止HBsAg补充到血液中，目前该药物Ⅱ期临床研究阶段。
5.反义分子
反义寡核苷酸（antisense oligonucleotides，ASO）是单链DNA分子，可以与病毒信使核糖核酸（Messenger Ribonucleic Acid，mRNA）结合，阻止病毒转录。
Bepirovirsen是一种三效研究性ASO，旨在识别并破坏可导致慢性疾病的乙型肝炎病毒的RNA，从而使患者的免疫系统重新获得控制。目前Bepirovirsen正在进行治疗慢乙肝的Ⅲ期临床研究的评估。
AHB-137是一种新型双机制 ASO，目前正在进行两项平行的Ⅰa/Ⅰb期临床试验评估。
6.基因编辑
EBT107是一种基因编辑药物，在临床前研究中使用双链gRNA切除敲除作为治疗HBV的候选药物，目前该药正处于临床前的研发阶段。
2023年AASLD会议上，展示的最新数据显示了PBGENE-HBV对于慢乙肝的临床前疗效和安全性。目前PBGENE-HBV已准备于2024年进行临床申请备案。
2023年Hep-DART肝病学会议上分享的数据显示，Tune HBV在体外对原代人肝细胞中的病毒DNA近乎完全抑制，且持续抑制超过550天。Tune HBV预计将在2024年底进入临床。
三、正在开发的间接抗病毒药物
1.针对先天免疫的药物
Selgantolimod是一种Toll样受体8（toll like receptor-8，TLR-8）激动剂，可以激活肝内树突状细胞、NK细胞和MAIT细胞，并诱导细胞因子的产生。应用于病毒受到抑制的患者中时，HBsAg水平可略有下降，一名患者(5%)实现了HBsAg消除。目前该药正处于Ⅱ期临床研究阶段。
Ruzotolimod是一种Toll样受体7（toll like receptor-7，TLR-7）激动剂，目前该药正处于Ⅱ期临床研究阶段，参与了3项临床试验，其中2项已完成，1项正在进行中。
YS-HBV-002正在菲律宾获批开展针对慢性乙型肝炎患者的Ⅰ期临床试验。这是一项双盲、随机、安慰剂对照、剂量递增的Ⅰ期临床研究，旨在评估YS-HBV-002在感染慢性乙型肝炎病毒的成年患者体内的安全性、免疫原性及功效。
2.针对适应性免疫的药物
2023年AASLD大会上发表了关于慢乙肝患者皮下注射PD-L1抗体ASC22临床Ⅱb期扩展队列的中期研究。结果显示，ASC22治疗24周，有4例(21.1%)患者实现HBsAg清除(HBSAg≤0.051U/ml)。
然而，由于担心广泛的肝细胞死亡导致急性肝功能衰竭以及自身免疫风险，这些药物在非恶性环境中的临床使用受到限制。
3.治疗性疫苗
治疗性疫苗接种的前提是打破免疫耐受并增强HBV特异性T细胞反应以介导功能性治愈（即HBsAg清除）。尽管有一定进展，但暂时无法证明可以恢复患者的免疫力，并清除HBV感染。因此，需要与强效抗病毒药物、降低病毒抗原负荷的药物和其他免疫增强剂联合使用。
HeberNasvac是针对慢性乙型肝炎病毒感染的治疗性重组疫苗。用于针对慢性乙型肝炎病毒感染的免疫治疗并预防其可能后果。目前该药处于Ⅳ期临床研究阶段。
HepTcel是一种用于治疗慢乙肝的免疫治疗药物，由九种合成的HBV衍生肽组成，旨在驱动不同遗传背景患者中针对所有HBV基因型的T细胞反应。目前该药正处于Ⅱ期临床研究阶段。
总结
对乙肝药物的开发和创新，已经催生了多种治疗慢乙肝的新方法。实现功能性治愈的治疗方案可能需要多种药物的组合，彻底治愈需要基因编辑疗法的完善。为了实现世卫组织的乙肝消除目标，需要开发一种安全、有效且负担小的治疗方法。尽管仍然存在许多挑战，但正在开发的疗法为治愈和清除慢乙肝带来了巨大希望。
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来源：医脉通肝脏科
